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【第6期】肠道菌群与各大系统疾病的关系

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    一、运动系统

    系统疾病以创伤和骨疾病为主,其中创伤包括骨及关节创伤,骨疾病包括骨关节炎、骨肿瘤,骨退行性病。目前无肠道菌群与此系统疾病相关的文献报道。


    二、神经系统

    神经系统主要由中枢神经系统与周围神经系统组成。目前有文献报道的与肠道菌群相关的本系统疾病主要有:自闭症、抑郁症、精神分裂症、神经性厌食症、多发性硬化症、癫痫、帕金森。大量临床研究报道益生元或益生菌能减轻自闭症、抑郁症及其他神经系统疾病的症状。



    1. 抑郁症:


    与具体菌株或菌种的关系: 124名志愿者口服瑞士乳杆菌和长双歧乳杆菌与对照组相比,焦虑情绪和行为明显减少[1]。此外,有动物研究发现,小鼠口服酸杆菌(Citrobacter rodentium)和空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)后表现出焦虑行为[2]。乳杆菌(Lactobacillus sp)、双歧杆菌(Bifidobacteria sp)、 L. helvetucys, B. longum, L. rhamnosus 香肠乳杆菌(Lactobacillus farciminis)能改善抑郁症状[3]。我们知道,BDNF(脑源性神经影响因子)既与自闭症和抑郁症的发生有关,也是胃肠内脏高敏感的生物标志物。无菌小鼠产后通过口服定植空肠弯曲杆菌后会表现出焦虑样行为,同时在小鼠海马组织和杏仁核组织中BDNF表达增加,使用过抗生素的小鼠BDNF水平下降。



    2. 自闭症


    自闭症儿童粪便样本中大量存在的梭状芽胞杆菌属中至少有10余种菌种[4-6],与正常人相比,自闭症患者粪便中的拟杆菌与厚壁菌增多,另外,双歧杆菌、乳酸菌、萨特氏菌、普氏菌、瘤胃球菌及产碱杆菌等共生菌均有所增加[7-11]。另外,自闭症儿童粪便中的脱磷孤菌属较正常人也有明显增加[16]



    3. 精神分裂症


    精神分裂症患者口咽部子囊菌门、乳酸菌门(乳酸杆菌、双歧杆菌)较正常人群更加丰富[12]。艰难梭状杆菌代谢产生的苯丙氨酸衍生物与精神分裂症的症状程度有关[13]



    4.神经性厌食症


    神经性厌食症患者粪菌中的拟球梭菌(Clostridium coccoides)、Clostridium leptum subgroup、链球菌(Streptococcus)及脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis group)较同年龄段的正常人明显减少;乳杆菌的检出率较正常人也明显下降[14]。



    5. 多发性硬化症


    多发性硬化症(MS)患者肠菌中的普拉梭菌(Faecalibacterium)和类杆菌(Bacteroidaceae)较正常人群减少;MS患者与正常人菌群中理研菌科II(RicknellaceaeII)毛罗菌科(Lachnospiraceae)、紫单胞菌科(Porphyromonadaceae)、拟杆菌属(Bacteroides)和颤螺旋菌属(Oscillibacter)的丰度差异明显[15];其中MS患者肠道厚壁菌门较正常人明显减少,古生菌明显增加;儿童早期MS患者肠道志贺菌、埃希肠杆菌、梭菌属增多,棒状杆菌和优杆菌较正常人减少[17]。SFB在MS的发病中起了很关键的作用。肠道菌群与MS的关系主要通过调节机体的自身免疫功能,主要通过Th17(辅助T细胞)活化和介导其他免疫细胞,并且,Th17细胞还可诱导形成多发性硬化的炎症级联反应。



    6. 帕金森病


    帕金森病患者普雷沃菌科明显减少;而相关的肠科杆菌与姿势不稳定、步伐艰难的严重度呈正相关,提示肠道菌群不仅参与了帕金森病还与疾病运动表现型有关[18]。研究发现,在帕金森病的早期阶段,可在肠道神经元中发现lewy小体,而lewy小体是帕金森病的标志蛋白之一。



    7. 癫痫


    1-3岁难治性癫痫幼儿粪便标本中厚壁菌门和变形菌门,Cronobacter菌属和Erysipelatoclostridium菌属的比例明显高于正常组,而拟杆菌和双歧杆菌的比例明显低于正常组[19]。



    三、内分泌系统



    内分泌系统由内分泌腺和分布于其它器官的内分泌细胞组成,调节机体的生长发育和各种代谢,维持内环境的稳定,并影响行为和控制生殖等。报道与肠道菌群相关的内分泌系统疾病主要有糖尿病、肥胖。



    1. 糖尿病


    糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病,分为I型糖尿病和II型糖尿病,其中I型糖尿病以胰岛素绝对不足为特征,II型糖尿病以胰岛素抵抗、胰岛素相对不足为特征。研究表明,II型糖尿病患者肠道菌群内乳杆菌含量随血糖值升高而明显降低[20]。菌群刺激肠道所产生的细胞因子会影响机体对胰岛素的敏感性和葡萄糖代谢效率[21,22]。糖尿病在出现临床检测指标阳性之前,往往有长期饮食不均衡现象,即糖及脂肪摄入增多、膳食纤维摄入相对不足,长期的饮食结构改变,会导致肠道菌群的失调,肠道菌群失调则会导致肠黏膜通透性改变、诱导肠道免疫及糖脂代谢的异常出现阳性临床症状。在此时间窗内,肠道菌群中的优势菌会出现变化,如双歧杆菌和类杆菌减少,革兰阴性菌相对增多[23]。


    汉族T2DM患者肠道中产丁酸的细菌减少,硫还原菌增加,丁酸主要起到调节人体肠道微生态平衡的作用,而硫还原菌是一种肠道炎症的条件致病菌[25]。一项研究比较糖尿病前期,T2DM和非糖尿病三组人群的肠道菌群分布情况,发现糖尿病前期组中肠道假诺卡氏菌科(Pseudonocardiaceae)水平明显高于其他两组,而T2DM组中肠道柯林斯菌属和肠杆菌科(Entarobacteriaceae)水平明显高于其他两组[26,27]。


    短链脂肪酸(SCFA)是细菌发酵多糖产生的主要产物,包括乙酸、丙酸和丁酸,肠道菌群基因产生的一系列酶,催化底物而产生SCFA 相应的盐,并被继续分解产生氢气和二氧化碳。肠道菌群可以SCFA影响宿主葡萄糖和能量的代谢。其详细机制尚不清楚,它们可与在肠黏膜、免疫细胞、肝和脂肪广泛表达的G蛋白偶联受体41(GPR41)和GPR43结合,通过它们介导的信号系统诱导SCFA分泌高血糖素样肽(GLP 1)和胃肠激素肽YY(PYY),已证明丁酸可经由cAMP依赖机制,促进结肠L细胞分泌GLP 1和PYY,抑制免疫细胞炎症的发展;丙酸可通过GPR41信号通路调控肠道糖异生,影响机体的糖代谢[28]。


    研究发现,人或小鼠的粪便样本中有大量的粪便miRNA,肠上皮细胞和Hopx阳性细胞是粪便miRNA的主要来源,其能够参与宿主调控肠道微生物中。miRNA通过进入特定的肠道细菌如具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)和肠杆菌属中,调节细菌基因的转录,影响细菌的生长[29]。这或许可以作为调节肠道菌群的一种靶向治疗方向。


    I型糖尿病患儿粪便中变形菌门-γ变形菌纲-巴斯德氏菌目(Pasteurellales)、变形菌门-α变形菌纲-柄杆菌目(Caulobacterales)、放线菌口-放线菌纲-微球菌目(Micrococcales)的丰度均低于健康对照组,而巴斯德氏菌目下的巴斯德氏菌科(pasteurellaceae)相较高于正常组,瘤胃菌科(Ruminococcaceae)下的Intestinimonas菌种低于正常组。另外,Blautia菌属丰度与HbAlc、抗体个数、IA-2抗体滴度、IL-6水平呈正相关关系,Haemophilus菌属于FBG、HbA1c、抗体个数呈负相关关系[24]。



    2. 肥胖


    早在2004年,科学家将多形拟杆菌VPI-5482接种至无菌小鼠肠道后,发现其体重增加了23%,并出现胰岛素抵抗,说明拟杆菌属有促进脂肪累积的作用;这可能与其抑制禁食诱导脂肪细胞因子(Fiaf)有关,高表达的Fiaf具有抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)的活性,能够减少脂肪积累、促进脂肪消耗[30]。赵立平教授团队首次发现了阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)是可引起肥胖的细菌,它在肥胖症患者肠道内数量明显升高,甚至可达到1/3,通过特殊的营养配餐降低肠道内阴沟肠杆菌的数量后,肥胖患者体重也明显下降。另外,将阴沟肠杆菌接种到无菌小鼠体内后,能够诱导小鼠产生严重的肥胖症,同时产生了胰岛素抵抗现象,这些小鼠肠道内Fial基因活性也明显降低,提示阴沟肠杆菌诱导的肥胖可能与抑制小鼠肠道内Fial基因活性有关[31]。



    四、循环系统



    循环系统是生物体的细胞外液(包括血浆、淋巴和组织液)及其借以循环流动的管道组成的系统。由血液循环系统和淋巴循环系统组成,本节主要讨论血液循环系统疾病与肠道菌群间的关系,血液循环系统包括心脏及其连通的血管,有报道与肠道菌群有关的心脑血管系统疾病主要有动脉粥样硬化、脑卒中。



    1. 动脉粥样硬化


    动脉粥样硬化是是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要病理机制,也是这些疾病的主要病因。其特点是受累动脉病变从内膜开始,一般先有脂质和复合糖类积聚、出血及血栓形成,进而纤维组织增生及钙质沉着,并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化,导致动脉壁增厚变硬、血管腔狭窄,脂质代谢障碍为动脉粥样硬化的病变基础。


    越来越多的研究表明,氧化三甲胺(TMAO)可能与脂质代谢导致的动脉粥样硬化有关[32,33],而TMAO的生成与肠道菌群的代谢密切相关,肠道菌群代谢胆碱和卵磷脂时生成三甲胺(TMA),TMA吸收入血后经肝脏黄素单加氧酶(FMO)催化氧化生成的代谢物即TMAO。血液中TMAO增加令巨噬细胞清道夫受体的上调,巨噬细胞胆固醇累积和泡沫细胞的形成,促进血管斑块的形成[34,35]。


    TMAO可能是心脑血管疾病的危险因素,不同TMAO水平的人群5年内心血管疾病发生率不同,TMAO含量高与患心血管疾病的风险升高相关[33]。而且,国内的一项临床研究发现,TMAO与传统的心脑血管疾病风险因素之间无明显相关性,提示TMAO能独立而且比传统心血管风险因子在更早的阶段提示心血管疾病的风险,可以考虑作为新型心血管疾病的风险因子。同时,他们在对单独菌属与TMAO的相关性分析中还发现,梭菌目(Clostridiales)下属的厌氧孢杆菌属(Anaerosporobacter)、梭菌属(Clostridiales)、考拉杆菌属(Phascolarctobacterium)、颤杆菌克属(Oscillibacter)及拟杆菌目(Bacteroidales)下的Alistipes与TMAO有相关性[36]。其中梭菌属已报道含有TMAO代谢基因CutC/D[37],目前没有发现其他菌属与TMAO相关代谢基因的关系。另外,华大的一项研究发现,与正常人相比,心脑血管病人粪便中的肠杆菌科(Enterobacteriaceae)和链球菌属(Streptococcus spp)更加丰富,而拟杆菌属(Bacteroides)和普雷沃菌属(Prevotella)相对减少[38]。



    2. 脑卒中


    脑卒中又称“中风”、“脑血管意外”,是一种急性脑血管疾病,是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病,包括缺血性和出血性卒中。脑卒中的病理基础即为脑动脉血管粥样硬化,因此其病理机制与动脉粥样硬化一致,本节主要综述脑卒中作为单病与肠道菌群相关性的文献报道。


    一项研究发现,脑卒中患者与非脑卒中的体检者肠道菌群结构存在明显的差异,疾病组较正常组有明显多样化的肠道细菌群落;同时,对照组中具有动脉粥样硬化表现的亚组肠道菌群结构已经表现出了倾向于类似脑卒中患者肠道菌群失衡改变的趋势。另外,有趣的是血清TMAO的检测结果发现脑卒中疾病组患者血清中TMAO的水平较非疾病组降低而非升高[39]。



    五、生殖系统



    生殖系统是生物体内的和生殖密切相关的器官成分的总称。生殖系统的功能是产生生殖细胞,繁殖新个体,分泌性激素和维持副性征。目前报道肠道菌群与生殖系统相关的疾病主要为多囊卵巢综合征(PCOS)。PCOS是一种复杂的内分泌代谢综合征,其发病和病理过程与肠道菌群谱的改变存在重要的相关性。有研究分析了 PCOS 患者和正常排卵妇女之间的多项代谢组学差异,检测了 PCOS 患者血浆中的二甲胺,其水平升高提示 PCOS 患者的肠道菌群活性增加[40]。肠道菌群与睾酮的关系十分密切,睾酮作为一种雄性激素,对机体表现雄性性征及维持肌肉强度及质量、维持骨质密度及强度具有重要作用,与PCOS的发生关系十分密切,研究人员将成年雄性小鼠的肠道菌群移植到幼年雌性小鼠后,可使后者的睾酮水平升高[41],提示肠道菌群能够影响睾酮在机体内的生成。其次,肠道菌群与PCOS发病的关系还体现在其在胰岛素抵抗、肥胖、慢性炎症的关系。



    六、呼吸系统



    呼吸系统是执行机体和外界进行气体交换的器官的总称。呼吸系统的机能主要是与外界的进行气体交换,呼出二氧化碳,吸进氧气,进行新陈代谢;包括呼吸道,如鼻腔、咽、喉、气管、支气管以及肺,呼吸道是气体进出肺的通道。其中有报道与肠道菌群有关的呼吸疾病主要有肺部感染性疾病、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病等,其中肠道菌群与机体免疫系统间的关系问题是呼吸系统与肠道菌群间关系的关键。



    1. 支气管哮喘


    支气管哮喘是呼吸系统的常见病、多发病,主要症状是发作性的喘息,气急,胸闷,咳嗽。其发病与多种细胞如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等和细胞组分参与的气道慢性炎症性有关,这种慢性炎症可以导致气道高反应性,出现广泛而多变的可逆性气流受限,导致反复发作的喘息、气促、胸闷和(或)咳嗽等症状。


    早期的临床研究报道产妇肠道菌群失调可以显著增加分娩婴儿患支气管哮喘的概率,提示菌群在肠道及气道的早期定植状况与儿童罹患支气管哮喘等变应性疾病的风险密切相关[42]。同时多项研究发现,早期抗生素暴露导致的肠道菌群数量和结构的改变会使支气管哮喘等变应性疾病的发生风险增加[43,44]。国内的一项临床研究发现,哮喘患者的肠道菌群在分子水平上发生明显改变,多样性显著降低,肠道菌群结构改变与哮喘病有关[45]。


    在一项针对婴幼儿哮喘的研究中,研究者发现哮喘婴幼儿粪便中专性厌氧菌双歧杆菌、乳酸杆菌的含量明显少于对照组,而大肠杆菌含量高于正常对照组;哮喘患儿血清中Th1细胞比例减少,Th2细胞增多,Th1/ Th2比例减小;同时,对比分析发现肠道双歧杆菌与大肠杆菌比值与Th1/ Th2比例呈正相关关系[46]。以 Th1/Th2 失衡为主细胞免疫调节的异常是哮喘发病的重要机制之一,具有早期抗感染能力的Th1 细胞减少,而辅助B细胞生成免疫球蛋白的Th2细胞比例增加,Th2细胞分泌的IL-4 促进IgE的生成,分泌的IL-5和IL-8是嗜酸细胞和中性粒细胞的趋化因子,可延长嗜酸细胞在气道内的存活时间,这些均是哮喘发生、发展的促进因素。



    2. 慢性阻塞性肺病


    慢性阻塞性肺疾病是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和(或)肺气肿,可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭,与气道和肺脏对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关。COPD的预后和后期死亡率与上述的TMAO关系十分密切,一项最新的研究发现,在随访6年内死亡的COPD的患者血清中TMAO的水平较生存者明显升高,预示着TMAO不仅是动脉粥样硬化及心脑血管疾病的生物标记物,也可能是COPD疾病恶化和进展的危险因素[47]。



    3. 肺部感染性疾病


    肺部感染性疾病即由病原微生物感染导致的呼吸道主要是下呼吸道肺部炎症性疾病。导致肺部感染的微生物主要有细菌、病毒、支原体、真菌等。其中肠道菌群与呼吸道的微生物感染有一定的联系,其机制主要是通过影响机体的免疫系统所致。给予小鼠A/PR/8/34(PR)流感病毒滴鼻,再通过选择性培养及实时PCR定量检测肠道内菌群变化,发现肠内分段丝状细菌(SFB),乳杆菌属/乳球菌属的数量减少,肠杆菌属数量增加,另外拟杆菌属、拟球梭菌属未见明显变化[48]。肠道菌群失调会降低机体呼吸道的免疫防御,使呼吸道病毒更容易入侵机体。机体对流感病毒产生的固有免疫和适应性免疫都有赖于炎症小体的活化,而肠道菌群对TLR7的影响极有可能是维持基础活化中的重要一环[49,50]。



    七、泌尿系统



    泌尿系统由肾脏、输尿管、膀胱及尿道组成。其主要功能为排泄,即机体代谢过程中所产生的各种不为机体所利用或者有害的物质向体外输送的生理过程。目前报道与肠道菌群相关的泌尿系统疾病主要为慢性肾脏病。


    慢性肾脏病(CKD)是指各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍,主要病因为各种肾脏疾病如原发性肾小球肾炎、高血压肾小动脉硬化、糖尿病肾病等。终末期肾脏疾病患者的粪菌与健康个体比较,短状杆菌、肠杆菌科、盐单胞菌科、莫拉氏菌科、涅斯捷连科氏菌、多囊菌科、假单胞菌科和发硫菌属的比例显著增加,乳杆菌科和普雷沃氏菌属的比例明显下降[51],另外,接受血透的终末期肾脏疾病患者比健康人群的肠道厌氧菌数目增多,尤其是肠杆菌和肠球菌增加100倍以上[52]。慢性肾脏病患者需要限制钾离子摄入,进食水果和蔬菜受到限制,纤维素摄入减少,肠道内纤维素与蛋白质的比例失调导致可水解蛋白的梭菌及拟杆菌比例增加。同时由于肾功能下降,CKD患者肠道上皮主动分泌大量尿酸和草酸至肠腔内,取代了原有的肠道菌群能量来源,能量代谢的改变导致菌群结构的变化。CKD患者的肠道菌群失调可以进一步引起黏膜屏障的功能受损,有益物质如SCFA的合成减少,毒素分子水平增加,导致免疫失调,慢性炎症从而加速CKD的进展。


    硫酸吲哚酚(IS)和对甲酚硫酸盐(PCS)是尿毒症血毒素的主要物质,分别由肠道菌群代谢色氨酸和酪氨酸产生。当机体肾功能下降,无法全部排泄IS和PCS时,血中毒素增加,增加的IS及PCS与慢性肾脏病患者的全因死亡率、心血管并发症以及血管病变有明确的相关性[53]。研究表明,血清中PCS的水平升高是导致血液透析患者肾小球滤过率(GFR)下降和死亡的独立危险因素[54,55]。同时IS通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统,诱导肿瘤生长因子β及其信号转导蛋白Smad3表达、促进肾小管上皮细胞向间充质细胞的转分化,促进肾间质纤维化及肾小球硬化,从而加速CKD的进展[56,57]。


    另外,TMAO对动脉粥样硬化的促进作用也能影响到CKD的进展,当肾功能下降,排泄TMAO的能力下降,血TMAO浓度升高,导致机体动脉血管硬化及心脑血管并发症的发生,其中肾动脉粥样硬化也能加重CKD的进展。


    肠道菌群失调诱导的免疫反应也能加速CKD的疾病进展。当CKD 患者的代谢废物不能经肾脏排泄而蓄积于体内,通过肠壁血管大量进入肠腔,引起肠道菌群种属、数量、定植部位的改变,病原菌及毒素穿过肠壁侵入肠系膜淋巴结、肝、脾及血液,激活全身免疫系统,促进其释放大量的细胞因子、炎症因子、氧自由基等细胞有毒物质,再次加重肠黏膜屏障本身的炎性损伤;氧化应激又可促进细菌和内毒素的移位,形成恶性循环。这种改变还可以活化组织巨噬细胞和其他免疫细胞,在肾脏及血管壁内,产生促炎介质,活化沉默的疾病过程,发生炎症反应及其他相关的免疫损伤[58]。



    八、消化系统



    消化系统从口腔延续到肛门,负责摄入食物、将食物粉碎成为营养素、吸收营养素进入血液,以及将食物的未消化部分排出体外。消化道包括口腔、咽、食管、胃、小肠、大肠、直肠和肛门,还包括一些位于消化道外的器官:胰腺、肝脏和胆囊。肠道菌群主要位于下消化道结肠及直肠中,因此肠道菌群与消化道的关系最为密切,几乎所有的消化道疾病均与肠道菌群有着相关的联系,其中炎症性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、功能性消化不良(FD)、结直肠癌、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肝硬化、胰腺疾病与肠道菌群的关系研究尤为火热。



    1. 炎症性肠病


    炎症性肠病(IBD)为累及回肠、直肠、结肠的一种特发性肠道炎症性疾病。临床表现腹泻、腹痛,甚至可有血便,包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。有许多研究表明, 细菌是IBD的促发因素,活动期UC患者的双歧杆菌、乳酸杆菌菌数量较正常对照组呈显著减少;肠杆菌数量较正常组有显著增加,肠球菌及小梭菌也有增加的趋势。表明活动期UC患者的益生菌减少和肠杆菌等条件致病菌增加导致肠菌群失调,这种失调可能是UC的发病因素之一。而缓解期UC患者的双歧杆菌、肠杆菌及其它细菌数量较正常对照组无显著差异提示UC患者肠道菌群的改变程度与UC的病理改变严重程度具有一定关联[59]。


    动物实验中,大量的敲除免疫基因或转基因的或诱导化学性炎症的模型小鼠,通常依赖肠道细菌引发组织学改变及与 IBD 类似的炎症反应,提示微生物可能是IBD的一个触发因素,在IBD的发生发展过程中起了重要的作用;此外,在细菌密度较高的肠段( 结肠和回肠末端) ,也最常发生 IBD[69,70]。研究者从UC患者肠菌中分离并培养出变形梭状杆菌,其培养上清液具有细胞毒性,用含有变形梭状杆菌的上清液给小鼠灌肠,小鼠肠道发生类似人类 UC样改变[60]。


    目前,黏附侵袭性大肠杆菌(AIEC)受到越来越多的关注,其可能与IBD的发生密切相关,AIEC 具有侵袭性和黏附性,在易感宿主体内可改变肠道菌群组成,促发先天免疫或促进促炎因子的表达,从而引起慢性炎症。CD患者回肠末端黏膜AIEC浓度较高,且多见于术后早期复发灶;CD肉芽肿细菌DNA中AIEC阳性率高达 80%[61]。在肠道菌群生物多样性方面,综合各类报道,IBD患者粪菌中厚壁菌门减少、变形菌门增加、而拟杆菌门在不同的报道中有增加也有减少[62-68]。


    IBD的发病机制仍未完全清楚,可能是在易感基因的基础上,由环境等因素促发体内免疫系统及肠道微生态系统之间的平衡受损所导致的炎症反应[71]。目前所知,肠道菌群参与IBD的发生发展的机制可能与其直接或参与物质代谢影响肠道黏膜免疫有关。Th17 细胞在自身免疫和机体防御中具有重要意义,大量存在于肠黏膜固有层,其分泌的 IL-17A、 IL-17F 和 IL-22 能够刺激肠上皮细胞产生抗菌肽,并促进细胞间紧密连接蛋白的形成;但Th17细胞在IL-23和IL-1β的刺激下也可产生致病性,如表达促炎细胞因子IFN-γ和粒-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF),从而加剧自身免疫和炎症反应的发生。在Th17细胞的分化过程中,肠道微生物是最重要的影响因素。分节丝状菌 (segmentedflamentous bacteria, SFB) 在肠黏膜表面黏附,可引起肠上皮细胞一些特异的基因表达,如上调血清淀粉样蛋白A的表达,而后者可作为一种细胞因子刺激IL-23的产生,进而刺激 Th17 细胞产生致病性[78]。


    在IBD患者中,厚壁菌门中的柔嫩梭菌群及杆菌数量都有所减少,使机体产生调节性免疫的能力下降,抗炎物质生成减少。增多的致病菌,如肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、Pasteurellacaea、韦荣球菌科(Veillonellaceae)等,可以直接侵袭及损伤肠上皮细胞,使肠黏膜屏障遭到破坏。此外在肠道菌群失调时,细菌DNA基序,或细菌产生的脂多糖、糖蛋白-多糖甲酰寡肽等则可以直接诱发肠道炎症的发生[72-76]。简明弯曲杆菌(C. concisus)可影响肠黏膜通透性,并促进宿主上皮细胞内的炎症;产肠毒素脆弱拟杆菌(ETBF)可分泌锌依赖的金属蛋白酶毒素,这是一种促炎因子,该毒素可引起儿童及成人腹泻; ETBF存在于约19.3%的IBD患者体内,在动物实验中 ETBF 可诱导IL-17 的过表达,引起炎症和自身免疫,从而导致严重的肠道炎症[77]。



    2. IBS


    肠易激综合征是一组持续或间歇发作,以腹痛、腹胀、排便习惯和(或)大便性状改变为临床表现,但是缺乏胃肠道结构和生化异常的肠道功能紊乱性疾病。病因也不明确,然而脑-肠轴及肠道菌群在其发病机制中发挥着重要的作用。肠道菌群失衡可以通过引起肠道黏膜屏障损伤、肠黏膜免疫机制紊乱、肠道代谢紊乱、肠道内在敏感性增加而促进IBS的发生发展。


    IBS 患者肠道微生态的组成与健康人群相比存在明显差异,特点表现为IBS患者肠道菌群多样性减少、肠道优势菌群数量下降、肠道益生菌数量降低、肠道潜在致病菌数量增加。不同亚型 IBS 肠道菌群变化也有所不同,腹泻型 IBS( IBS-D) 患者双歧杆菌和乳酸菌数量减少较便秘型 IBS( IBS-C) 更严重[79] ,而 IBS-C 患者伴有消耗乳酸盐和H2 的细菌减少,产甲烷菌和还原型产乙酸菌减少[80]。多项研究发现,IBS常伴有小肠细菌过度生长(SIBO)的发生,并且SIBO的发生对IBS的形成具有指示作用,而纠正SIBO后IBS的症状可明显缓解,这些研究提示 SIBO 与IBS的发生有密切联系[81]。


    肠道菌群失调导致IBS发生发展的机制目前主要集中在肠道黏膜通透性、肠道黏膜免疫、肠道产气及影响脑-肠轴这几个方面。肠道菌群紊乱造成条件致病菌和致病菌失去控制而大量繁殖,产生大量内毒素和外毒素,侵袭和破坏肠黏膜,致病型大肠埃希菌的上升使肠上皮细胞紧密连接蛋白ZO-2的表达受到抑制[82];研究发现,IBS患者ZO-1表达降低,IBS-D患者occludin和claudin-1表达降低,这些紧密连接蛋白的表达下降造成肠黏膜屏障破损,黏膜通透性增加;同时,肠道菌群失衡还可以通过延缓肠道黏膜上皮细胞的增生、减少肠黏膜黏液的分泌从而增加肠道黏膜的通透性。


    此外,肠道细菌的过度繁殖,使肠腔内的结合胆汁酸大量分解为游离胆汁酸,游离胆汁酸可刺激肠道分泌过多水分,同时对肠黏膜有一定的毒性作用,常导致IL-8等炎性细胞因子的释放从而造成黏膜炎症反应,破坏黏膜屏障增加黏膜通透性;肠道黏膜通透性增高,导致肥大细胞浸润而出现IBS 症状。另外,研究发现,IBS 患者肠道上皮细胞黏蛋白20(mucin 20)基因和前列腺素调节的黏蛋白样蛋白1(prostate androgen-regulated mucin-likeprotein 1)等特殊蛋白的表达增加、粪便中抗菌蛋白β-防御素-2增加 [83]。


    肠道菌群的存在可以使肠道防御系统产生适当的免疫反应,维持免疫平衡。无菌大鼠比正常鼠更容易发生肠道感染提示了正常菌群对维持肠道免疫系统起着至关重要的作用。在IBS患者中,肠道菌群的失调造成肠黏膜通透性增加,大量致病菌及其抗原没有了完整的肠道屏障的限制,极易通过肠黏膜而进入血液中,从而引起机体的过度免疫,引起多种免疫细胞及炎症因子的增多、活化。大量的研究表明,IBS患者肠道黏膜免疫稳态失衡,大量的炎症因子表达增加,免疫细胞活化,这与肠道菌群失衡导致的肠道黏膜通透性增加及免疫稳态改变有着密切的关系。然而,目前仍未有研究明确肠道细菌影响肠道免疫的详细途径和靶点。


    IBS 患者的常见症状是腹痛、腹胀或腹部不适,有研究发现IBS患者的腹胀发生率高达83%。正常饮食中含有大量碳水化合物,细菌发酵这些物质能产生甲烷、二氧化碳、氢气等气体,菌群紊乱时产生过多的气体,这些气体潴留在肠道内,引起腹胀和腹部不适。肠道菌群对肠道动力的影响得到了实验的证实,乳杆菌和双歧杆菌可以明显缩短大鼠小肠移行运动复合波MMC的周期,促进小肠动力;而微球菌和大肠埃希菌则明显延长MMC周期,抑制小肠动力。其机制可能是通过代谢终产物实现的。甲烷可以降低肠道蠕动,硫化氢能抑制肠道平滑肌收缩。


    SCFA能够影响肠道固有神经及结肠的平滑肌的兴奋性,还能通过刺激肠黏膜释5-羟色胺提高结肠收缩频率及强度,促进肠道蠕动和转运从而引发肠道动力紊乱。研究显示,肠道菌群的代谢物对肠黏膜感觉神经末梢有直接作用,并对肠道上皮屏障功能有间接影响,可激活肠黏膜免疫细胞,导致肠神经敏感性提高[84]。SCFA可能是调节微生物-脑-肠轴的重要信号分子,丁酸可增加内脏敏感性,还可抑制组蛋白去乙酰化调节肠道巨噬细胞的功能,参与调节脑-肠轴。目前认为肠道菌群在脑-肠轴中的作用表现为黏膜免疫激活,从而破坏上皮屏障功能,这可能导致 IBS 患者内脏敏感性升高和肠道动力障碍,继而影响大脑功能。详细的肠道菌群-脑-肠轴间相互关系可见图1。


    图1、脑-肠-菌轴关系简示图



    3. 结直肠癌


    结直肠癌是消化系统恶性肿瘤之一,早期症状不明显,随着癌肿的增大而表现排便习惯改变、便血、腹泻、腹泻与便秘交替、局部腹痛等症状,晚期则表现贫血、体重减轻等全身症状。目前,尽管肠道菌群的确切作用及其在介导致癌方面的机制尚未明确,但是大量研究表明,肠道菌群失调在结直肠癌的发生和发展中可能发挥重要的作用;菌群的种类、数目及其代谢产物的改变与多种疾病包括炎性肠病和结直肠癌等有密切的联系。


    研究发现,与健康对照组相比,结直肠癌患者的粪便梭杆菌、肠球菌科、弯曲杆菌、柯林斯菌属和消化链球菌明显增多,而梭状芽孢杆菌Ⅳ组的成员如柔嫩梭菌属和罗氏菌属则消耗殆尽。在肠黏膜中,结直肠癌患者的卟啉单胞菌属、梭杆菌和消化链球菌增加,而柔嫩梭菌属和双歧杆菌被耗尽。与结直肠癌相关的菌群则富集了促炎机会致病菌,如梭杆菌、肠球菌科和弯曲杆菌属等[85-87]。另一类研究针对癌组织与癌旁组织黏膜的对比分析,发现与非癌性组织相比,癌组织黏膜在细菌多样性上表现出总体下降,而且表现出柔嫩梭菌属减少,梭杆菌、芽孢杆菌和考拉杆菌属增加。这类增加的促炎微生物可以调节肿瘤微环境,影响结直肠癌的发展进程[88,89]。研究表明,肠道菌群可以通过诱发慢性炎性反应、肠管表观遗传学改变和肠管代谢紊乱等途径促进结直肠癌的发生和发展。慢性炎性反应促进了细胞损伤,使发炎的肠管黏膜向低度不典型增生和重度不典型增生逐步转换,最终导致结直肠癌的发生[90]。


    前面已详述肠道菌群失调可导致肠道黏膜免疫及机体免疫的失衡从而诱导一系列炎症因子及炎症细胞的或者使肠道长期处于慢性炎症的状态中,促进了肠道肿瘤的发生。另外有研究发现,具核梭杆菌在肠管中的定植加速了结肠肿瘤的发生,并且驱动肠管向促炎性微环境转变,以利于结直肠癌的发生[86]。另有研究进一步发现具核梭杆菌的黏附素与 E-钙黏蛋白结合,激活了β连环蛋白,从而进一步促进肿瘤细胞的生长[91]。粪肠球菌菌株作为肠道菌群里的一分子,能够诱导黏膜巨噬细胞产生一种可扩散的致染色体断裂剂,通过旁观者效应介导 DNA 损伤,并能诱导产生一种胞外超氧阴离子;这种导致DNA损伤及胞外超氧阴离子被认为是诱导结直肠癌的关键因素[92]。


    另外也有研究发现,大肠埃希菌株可以产生一种名为 Colibactin的毒素,该毒素可诱导宿主细胞双链 DNA 的断裂,从而激活 DNA 损伤的信号级联,导致慢性有丝分裂、染色体畸变和基因突变频率的增加,引发结直肠癌发病早期遗传事件(如β-连环蛋白的激活和抗原提呈细胞基因的突变)从而促进结直肠癌的发生[93]。一些肠道菌群的代谢产物如β - 葡萄糖醛酸酶和偶氮还原酶,β - 葡萄糖醛酸酶可以将肠道内的无毒性物质重新进行水解、游离和活化,使之产生毒性作用,导致肠内致癌物含量增加,增加结肠癌形成的可能性,而偶氮还原酶能促进二甲基肼和亚硝基盐等致癌物的产生,从而诱导结肠癌的发生[94-96]。



    4. 非酒精性脂肪性肝病


    非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征,与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。包括单纯性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化。


    肠道菌群主要通过影响宿主能量代谢,增加宿主营养吸收;调节酒精、胆汁酸和胆碱等代谢产物,增加肝脏毒性损伤;影响肠道屏障功能,促进肝脏炎症反应等参与的NAFLD发生与发展。肠道菌群与宿主脂质及能量代谢的关系已在肥胖和糖尿病小节中进行了梳理。本节所梳理的是除此之外的与肠道菌群相关的NAFLD的发生发展机制,如内生性乙醇、胆碱代谢、胆汁酸代谢、肠-肝轴以及肝脏炎症。


    内源性乙醇是肠道细菌分解代谢的重要产物之一,生理状态下人体可以产生少量内源性乙醇,并可在肝脏被乙醇脱氢酶有效降解。研究表明,NASH患者肠道中产乙醇的埃希菌属增加,可以明显升高血清乙醇水平,另外,儿童NAFLD 患者中变形杆菌和普氏菌属数量增加,内源性乙醇产量增高[97]。在动物实验中,通过呼吸实验发现,与体瘦动物相比,肥胖动物呼气中乙醇浓度明显升高[98]。乙醇被吸收后通过门静脉血到达肝脏,导致甘油三酯聚集于肝细胞中,并通过产生活性氧触发肝脏炎症反应,使已有脂肪沉积的肝脏受到第二次打击。


    胆碱缺乏可引起NAFLD,其机制包括: 增加脂肪合成及储存,减少甘油三酯输出等。肠道中广泛存在代谢胆碱的细菌,主要包括变形菌门、放线菌门及厚壁菌门,将可代谢胆碱的细菌植入无菌小鼠肠道中,发现胆碱生物利用度下降,其效果相当于胆碱缺乏饮食而引起NAFLD[99]。一项临床研究发现,经过42天胆碱缺乏的饮食后,肠道中γ-变形菌纲明显降低,可能机制是γ-变形菌纲含有大量的代谢磷脂酰胆碱的酶,故该菌丰度越高,胆碱消耗量越大。


    研究者认为,结合基因多态性因素,肠道中γ-变形菌丰度升高者对胆碱缺乏更敏感,发生NAFLD的风险更大[100]。初级胆汁酸与NAFLD脂肪变性程度以及NASH的纤维化程度相关,其作用机制可能为初级胆汁酸可增加肠黏膜通透性,导致内毒素血症,加重NAFLD病情。在肝细胞内,胆汁酸以胆固醇为原料经一系列酶促反应合成,与甘氨酸或牛磺酸结合,分泌到胆汁中并释放入小肠。肠道菌群对于胆汁酸的转化必不可少,并通过肝肠循环影响胆汁酸池的构成和质量来控制宿主的代谢活性[101]。研究发现,NASH 患者胆汁酸合成量比正常对照者增多,初级胆汁酸与次级胆汁酸之比高于正常组,并发现柔嫩梭菌与牛磺胆酸呈正比,与胆酸及鹅脱氧胆酸呈反比,提示柔嫩梭菌可能有助于将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸,从而减轻初级胆汁酸对肝脏的损伤[102]。细菌及其代谢产物移位增加肠道通透性后,首先通过TLR识别移位细菌产物,如 LPS、CpG DNA等,激活肝巨噬细胞和肝星状细胞上的 TLR2、3、4、9,诱导一系列细胞因子如 IL-1β、IL -6、IL -12、IL-18、TGFβ1、TNFα,促进肝细胞炎症反应、脂肪变性和纤维化。



    5. 肝硬化


    肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病,由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害,病理组织学上有广泛的肝细胞坏死、残存肝细胞结节性再生、结缔组织增生与纤维隔形成,导致肝小叶结构破坏和假小叶形成,肝脏逐渐变形、变硬发展而成,可出现肝性脑病、静脉曲张性消化道出血、自发性腹膜炎、电解质紊乱等多种并发症。


    肝硬化可导致肠道蠕动减慢,胆汁、抗体及溶菌酶分泌减少,肠道黏膜屏障损伤等,直接和间接地导致肠道菌群失衡,而肠道菌群失衡可加快肝纤维化的进程,并参与肝硬化各种并发症的发生和发展[103]。有研究表明肠杆菌与链球菌等潜在致病性微生物的存在及有益微生物毛螺菌的减少会对肝硬化患者的预后产生影响[104]。肠道菌群失衡可出现菌群的组成改变、菌群移位、细菌毒素增加等,使血液中的内毒素、炎性因子水平升高,以及γ干扰素水平降低,刺激肝星状细胞激活与增殖,从而产生过多的细胞外基质,导致肝内纤维结缔组织增生和沉积,促进肝硬化进展。研究发现,慢性乙型肝炎以及肝硬化患者体内存在不同程度的菌群失调,表现为双歧杆菌、乳杆菌、拟杆菌属以及瘤胃球菌属含量明显减少;肠杆菌科细菌、肠球菌、梭菌属、白假丝酵母菌以及普雷沃菌含量明显增加[105]。


    浙江大学李兰娟团队在2014 年收集了来自中国肝硬化患者及健康人共181份肠道菌群样本,开展了肝硬化肠道菌群的深度测序及关联分析,发现了28种与肝硬化密切相关的细菌,其中韦荣球菌属与链球菌属丰度较高,而且有多个菌种在肝硬化患者中首次发现;本研究还根据发现的15个基因标记物定义了肝硬化“病人区别指数”(PDI),这为肝硬化的诊断提供了新思路[106]。多个研究均发现,唾液链球菌在肝性脑病患者肠道微生物中丰度较高,可以作为治疗过程中的生物标记物[107,108]。






    卿 尔 美 - 肠 道 功 能 调 理 专 家



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